近日，《自然》发表了清华大学航天航空学院生物力学与医学工程研究所副所长、副教授邵玥团队及其合作者的重磅研究成果——“人胃类器官模拟早期胃发育的区域图式形成”。这项跨学科研究不仅破解了困扰学界20年的胃发育“信号梯度悖论”，更构建出可模拟人类早期胃发育的类胃囊模型，为器官发育机制研究与转化医学应用开辟了全新路径，成为医学研究的新热点。

胃发育与经典理论相悖

困扰学界20年的胃发育“信号梯度悖论”是什么？邵玥介绍，“信号梯度悖论”主要是指“WNT信号梯度悖论”。WNT是一种蛋白家族的缩写，核心是一类能给细胞传递发育指令的信号分子，可以理解为胚胎发育时的“通信兵”，是发育过程中不可或缺的关键指令载体。

作为人体结构精密的消化器官，胃功能实现依赖于高度有序的组织分布。这一分工明确的组织图式，早在人类胚胎发育第5周便启动形成，是胃形态与功能成熟的基础。经典发育生物学认为，WNT信号浓度沿着器官的前—后轴梯度递增，调控各器官前后组织图式的分布。然而，对胃的发育来说，情况却不一样。胃的非对称发育，依赖于一个完全相反的、由前向后递减的梯度。这与传统的“指挥官”的指挥方式产生了冲突，这个矛盾就是困扰学界20年的“胃发育WNT信号梯度悖论”。

这种与经典理论“背道而驰”的信号需求，直接挑战了人类器官组织图式发育的传统理论范式，成为过去20年阻碍胃发育机制研究的核心瓶颈。学界始终无法解释：为何胃需要“反向”的WNT信号梯度？这一信号梯度从何而来？

类胃囊解开反向信号之谜

面对挑战，科研人员融合多学科思想与前沿技术，提出了完善经典发育生物学中信号中心理论的新思路。邵玥说，胃发育中梯度递减的WNT信号背后可能存在一种未被发现的“暗物质信号源”，即一个专属的WNT信号调控中心。该中心能独立于胚胎全局信号，自主构建胃发育所需的反向WNT信号梯度。

为验证假说，团队根据仿生学原理搭建了三维培养体系，不仅精准还原了胚胎发育中的细胞外基质硬度、营养供给模式，还引入力学失稳驱动的形态发生诱导技术，为干细胞分化提供了与人类体内高度相似的“生长微环境”。邵玥团队创新性提出“多谱系协同发育”策略，最终成功诱导出包含胃底和胃窦双极分布的胃器官发育模型，并将其命名为“类胃囊”。

该模型完美重现了早期胃非对称组织图式的发育过程，为研究胃发育机制提供了可观测、可操作的体外工具。通过对类胃囊模型的动态监测与分子机制解析，团队终于找到“信号梯度悖论”的答案：神经组织是调控胃器官前后非对称发育的专属信号中心。这一发现首次将神经组织纳入器官发育的“核心调控网络”，彻底解释了胃发育为何需要反向WNT信号梯度。

为进一步解析胃发育的谱系特异性调控机制，团队提出“人工信号中心”驱动的“乐高式”发育重构策略，最终发现上皮源转录因子NR2F2是决定胃组织非对称图式的关键因子。这一发现不仅揭示了胃发育异常的新机制，更证明了类胃囊模型在精准解析基因功能上的独特价值。

实现理论创新与实践突破

这项研究不仅破解了困扰学界20年的谜题，更在理论创新与实践应用层面产生深远影响。论文共同第一作者和共同通讯作者、国科温州研究院副研究员林峰介绍，在理论意义层面，该研究重构了器官发育信号调控体系，统一了理论认知，破解了经典悖论，为其他信号异常的器官研究提供了理论参考。

在实践意义层面，研究团队搭建了“体外生命平台”，赋能基础与转化医学。类胃囊模型可模拟人类胃从胚胎第5周开始的发育过程，为直接研究人类胃发育机制提供了可编辑、可观测的工具。同时，该模型有望助力胃疾病机制研究与药物研发，可作为药物筛选平台，测试药物对胃细胞分化、功能的影响，加速胃疾病治疗药物的研发进程。

最后，该研究或可推动“人工胃器官”构建迈出关键一步。类胃囊模型已实现胃底与胃窦的双极分化，为后续构建结构完整、功能成熟的人工胃器官提供了核心技术原理，为器官再生研究奠定基础。

（文章来源：科技日报）