青青（化名）坐在湖南省肿瘤医院的诊室里等待检查结果。此时距离她入组三阴性乳腺癌的一项III期临床试验已经一年有余，她的语气里带着一种劫后余生的庆幸：“医生说，我是疗效最好的受试者之一。”

　　三年前，当“三阴性乳腺癌”这六个字从天而降时，她的世界曾经轰然坍塌。

　　湖南省肿瘤医院乳腺内科主任欧阳取长告诉《每日经济新闻》记者，三阴性乳腺癌曾被称为乳腺癌中最“熟悉”又最“陌生”的影子——每个医生都知道它凶险，但很长一段时间里化疗是唯一的治疗选择，除此之外，医生几乎束手无策。

　　更棘手的是，这类肿瘤异质性极强，“千人千面”“留给治疗的时间窗口很短”。然而，随着ADC药物（抗体药物偶联物）特别是双抗ADC的登场，三阴性乳腺癌的治疗版图正在被重新绘制。从化疗的“死循环”到精准打击的“生物导弹”，从后线到一线，从“最熟悉的陌生人”到可慢病化的长期管理——这场变革的深度与速度远超想象。

　　2022年年底，青青无意间摸到自己胸口有一个不痛不痒的肿块。她赶紧去医院做了检查，医生的话简短而急促：“情况不好，要尽快手术。”

　　她没有完全相信，但复查后的结论也一样。正月初七，她上了手术台。术后，医生委婉地告诉她：“分型不好。”

　　后来她才慢慢明白“分型不好”意味着什么。青青患的是三阴性乳腺癌，即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性。这意味着这种类型的乳腺癌没有针对激素受体的内分泌治疗和针对HER2的靶向治疗。

　　湖南省肿瘤医院乳腺内科主任欧阳取长向记者系统剖析了三阴性乳腺癌的治疗困境。“第一个难点是靶点的缺失，既往治疗以化疗为主，缺乏有效的靶向治疗手段。”但更棘手的问题在于，三阴性乳腺癌并非单一疾病，而是一个高度异质性的分型。“不同患者的肿瘤生物学行为、基因特征、侵犯模式差异巨大。有的对化疗敏感，有的存在原发性耐药；有的进展相对温和，但更多的是高侵袭性，进展迅猛，容易发生内脏转移甚至脑转移，留给治疗的时间窗口很短。”

　　青青经历的就是这样的困境。术后，她开始了漫长而煎熬的化疗：多柔比星、紫杉醇、卡培他滨能用的药几乎用了个遍。起初病灶缩小，但很快耐药、进展。2024年，癌细胞转移到了手臂，她的手臂开始抬不起来，疼痛加剧，要靠止痛药才能撑过去。“换一个药，耐药了，再换一个药，又没用了。”青青回忆。每一次换药，都像抓住一根救命稻草，但稻草总是很快断掉。

　　欧阳取长指出，在ADC药物出现之前，三阴性乳腺癌的后线治疗就是“化疗—耐药—换化疗药物”的循环。“一个化疗药物进展后换用另一个，无疾病进展时间常常只有一两个月，有时刚做完疗效评估时就已经进展。患者耐受性越来越差，化疗的副作用越来越大，晚期患者的生存期很短——实话实说，很短。”

　　近年来，免疫治疗为部分患者带来了新希望。欧阳取长介绍，目前三阴性乳腺癌一线治疗已进入“免疫联合治疗”时代，尤其在PD-L1阳性人群中，化疗联合免疫或ADC联合免疫，效果优于单纯化疗。但关键问题在于，PD-L1阳性的人群比例并不高。“临床上PD-L1阳性的患者大概只占20%到30%，超过60%甚至70%的患者属于PD-L1阴性。”对于这部分人群，治疗仍主要依赖传统化疗，客观缓解率和无疾病进展时间均不理想。而即便是免疫治疗有效的患者，也面临原发或继发耐药的问题——肿瘤微环境的免疫抑制、抗原呈递机制缺陷、T细胞耗竭等，使得免疫治疗在三阴性乳腺癌中的整体获益仍然有限。

　　到2024年下半年，青青已经辗转多家医院，用遍了可及的化疗药物。“我不想再换药了。”她回忆当时医生建议她换另一种化疗药时的心情。那不是理性的权衡，而是一个被疾病反复击倒的人，对“循环”的绝望。

　　转机出现在2024年10月。青青到湖南省肿瘤医院寻找一线希望，乳腺内科主任医师李晶告诉她一个选择：参加百利天恒一款双抗ADC药物——iza-bren（BL-B01D1）的临床试验。

　　她犹豫了。“我害怕，怕把我们当小白鼠。”这是很多患者面对临床试验的真实心理。但彼时，她已经无路可走。

　　ADC常被形象地比喻为“生物导弹”，相比传统化疗“好坏通杀”的模式，ADC的靶向性更高、肿瘤杀伤效力更强。

　　“正是由于化疗疗效的有限，ADC药物快速进入了临床。”欧阳取长表示，“目前，ADC在三阴性乳腺癌中的治疗地位，已经从后线逐步前移。未来将步入ADC主导的精准靶向全新阶段——ADC单药，甚至ADC联合免疫、联合抗血管生成、联合细胞毒性药物等”。

　　从临床数据来看，Trop-2 ADC已在≥三线治疗中确立了优于化疗的地位。但欧阳取长同时指出，单靶点ADC仍存在局限性，三阴性乳腺癌的异质性决定了任何单一靶点都无法覆盖全部肿瘤细胞。

　　青青使用的这款药物在机制上迈出了关键一步，它是一款双特异性抗体ADC，同时靶向EGFR和HER3。EGFR在三阴性乳腺癌中的表达率高达50%~70%，与肿瘤增殖、侵袭和不良预后密切相关；当EGFR通路受到抑制时，HER3会作为代偿通路被激活，且HER3过表达同样与耐药相关。

　　“传统单靶点ADC只能杀伤表达该靶点的细胞，不表达的肿瘤细胞就会被‘漏掉’，导致疗效打折甚至耐药。”欧阳取长告诉记者，双靶点设计不仅仅是靶点的简单叠加，当药物同时结合两个靶点时，会产生更强的交联效应，更牢固地锁定癌细胞，加速药物的内吞，让更多毒性药物被精准投入癌细胞内部，实现更强的杀伤效果。

　　此外，EGFR和HER3同属表皮生长因子受体家族，存在信号通路的交叉代偿。双靶点设计上可以同时阻断两条通路，克服单靶点治疗带来的耐药问题。

　　青青入组的过程并不容易。从检查到确认符合条件、正式用药，等待了将近一个月。那一个月里，她的疼痛已经到了需要频繁吃止痛药的程度。她反复催促医生：“能不能快点用药？”

　　最终她成功通过了研究初筛，正式用上了试验组的药物（iza-bren，BL-B01D1）。变化来得比她预想的快——“不久，疼痛开始减轻，一个多月后复查，病灶明显缩小，如今病灶已经‘没有了’。”

　　作为这项临床研究分中心PI（研究者），欧阳取长表示，该研究在期中分析时已达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双终点。在肿瘤药物的临床试验中，PFS反映了药物控制疾病进展的能力，而OS是金标准，直接反映患者活得更长。

　　他同时指出，从后线推进到一线是ADC药物的必然趋势，有三个关键问题：首先，好药应用在前线，但我们仍需探索ADC治疗进展后的耐药机制是什么？其次，药物的可及性和可负担性。再好的药物，如果患者用不上、用不起，就无法转化为真正的临床获益。最后，基于生物标志物的探索——哪些患者能从双抗ADC中获益最大？

　　安全性是另一个必须直面的问题。欧阳取长指出，双抗ADC的不良反应以血液学毒性为主，可预期、可管理，临床处理经验丰富。而与靶点抑制相关的不良反应，如皮疹、腹泻、口腔炎等发生率较低，有效保证了患者的依从性。

　　“一个药物如果疗效好，不良反应能得到很好的平衡和管理，能切切实实给患者带来生存获益，这就是我们追求的目标。”他说，“关键在于及时观察、及时处理不良反应，保证治疗依从性”。

　　但欧阳取长清醒地指出，距离“治愈”三阴性乳腺癌，仍有漫长的路要走。

　　首先是精准分型的临床落地。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队提出的“复旦分型”，将三阴性乳腺癌划分为四个亚型：基底样免疫抑制型（BLIS）、免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）和间质样型（MES）。这一分型为靶向治疗提供了重要框架。欧阳取长认为，复旦分型与ADC药物可以形成深度协同。“针对不同亚型，采取不同的精准治疗策略。比如LAR型可能对AR拮抗剂敏感，BLIS型可能对PARP抑制剂有响应。ADC药物同样可以基于分型进行匹配——不同靶点、不同载药的ADC，对不同亚型的杀伤效率可能不同。”

　　目前，这些分型的检测尚未普及，且基于分型的前瞻性临床试验仍偏少。

　　其次是ADC耐药的机制探索与应对策略。欧阳取长坦言，ADC的耐药机制复杂多样，针对不同耐药机制，需要采取不同策略，同一靶点更换不同载药的ADC、使用双靶点ADC、ADC联合抗血管生成或免疫治疗等，都是临床急需解答的问题。

　　对于早期三阴性乳腺癌，ADC有望在新辅助治疗中超越化疗，进一步降低复发风险，提高治愈率。

　　对于晚期患者，高效的ADC将从后线推进到一线。“希望晚期三阴性乳腺癌的总生存期，从过去的不到2年，延长到3年、乃至5年，甚至更长。”欧阳取长说。

　　“让早期三阴性乳腺癌治愈目标清晰可见，让晚期患者从延长生存转向既延长生存又获得高质量生存。将晚期三阴性乳腺癌变成一个慢性病，这是我们所有临床医生、科研工作者共同追求的目标。”欧阳取长说。

（文章来源：每日经济新闻）